科學(xué)醫療：“清道夫”分子預示動(dòng)脈粥樣硬化新療法


從左到右，醫學(xué)與哲學(xué)博士Huan Tao,, 哲學(xué)博士Sean Davies, 哲學(xué)博士Jiansheng Huang和醫學(xué)博士MacRae Linton，他們領(lǐng)導的研究確定了一種潛在的動(dòng)脈粥樣硬化新型療法。
范德堡大學(xué)醫學(xué)中心（Vanderbilt University Medical Center，VUMC）的研究人員表示，小分子“清道夫”能夠減輕炎癥反應，減少小鼠血管的粥樣硬化斑塊，有望帶來(lái)治療人類(lèi)動(dòng)脈粥樣硬化的新療法。
研究人員在《自然·通訊》（Nature Communications）發(fā)表報告稱(chēng)，這種清道夫分子名為2-HOBA，在家族性高膽固醇血癥（hypercholesterolemia，FH，動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵因素）的小鼠模型上，逆轉了氧化應激造成的損傷。
家族性高膽固醇血癥是一種常見(jiàn)的人類(lèi)遺傳性高膽固醇病，其特點(diǎn)是低密度脂蛋白（LDL，又稱(chēng)“壞”膽固醇）嚴重升高，早年發(fā)生心血管事件的風(fēng)險增加，如心臟病發(fā)作和中風(fēng)。
最近的研究表明，在家族性高膽固醇血癥的人身上，高密度脂蛋白（HDL，又稱(chēng)“好”膽固醇）的功能也受到損害，而高密度脂蛋白的功能狀況是動(dòng)脈粥樣硬化和心血管事件的獨立預測因子。
在最早的類(lèi)似研究中，VUMC的研究人員發(fā)現，2-HOBA可以防止HDL、LDL等分子的氧化修飾，顯著(zhù)減緩了模型小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展。小鼠模型缺乏LDL受體，具有膽固醇水平高等人類(lèi)家族性高膽固醇血癥的特征。
范德堡脂類(lèi)診所和動(dòng)脈粥樣硬化研究單位的主任、論文的通訊作者M(jìn)acRae Linton醫學(xué)博士說(shuō)：“我們使用2-HOBA治療高膽固醇小鼠，減少了對HDL的修飾，提升HDL的功能，在不影響血液膽固醇水平的情況下，減輕動(dòng)脈中最多60%的斑塊形成?！?br>

動(dòng)脈粥樣硬化是一種影響心血管系統的疾病。如果動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生在冠狀動(dòng)脈，其結果可能是心絞痛，或在更糟的情況下是心臟病發(fā)作。圖片來(lái)源：Wikipedia/CC BY 3.0
盡管他汀類(lèi)藥物和降LDL藥物能減少心血管疾病患者心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險，但這和其他心血管事件仍然存在殘留的炎癥風(fēng)險，凸顯出需要更多的治療方法。
改善治療效果的一個(gè)關(guān)鍵可能是，定向打擊名為二羰基類(lèi)的高活性分子，如丙二醛和isolevuglandin，二羰基類(lèi)分子能修飾LDL和HDL，損傷其功能。
二羰基類(lèi)分子能快速結合蛋白質(zhì)，形成損傷蛋白質(zhì)功能的加合物。加合物的形成與炎癥反應的加強、免疫細胞的激活，以及動(dòng)脈中斑塊形成和細胞死亡有關(guān)。
作為氧化應激的結果，脂類(lèi)的過(guò)氧化能產(chǎn)生二羰基類(lèi)分子。然而，在大多數臨床試驗中，通過(guò)飲食中的抗氧化劑，如維生素C和維生素E，并不能減緩氧化應激，更不能降低心血管疾病的風(fēng)險。
小分子清道夫能夠選擇性地發(fā)生反應——并且減輕——二羰基的損傷，提供了一種更有針對性的方法來(lái)阻止氧化應激造成的損害。
科學(xué)家正在通過(guò)臨床試驗研究2-HOBA對氧化應激相關(guān)高血壓、房性心律失常和神經(jīng)退行性疾病的保護能力。一期臨床試驗已證明其對人體的安全性。
病理學(xué)副教授、論文的高級作者Sean Davies博士說(shuō)：“這些研究使我們能?chē)栏耱炞C假設——2-HOBA的清除活性活性是提供保護的原因?！?br>
動(dòng)脈粥樣硬化逐漸形成的過(guò)程
Davies說(shuō)，在目前的研究中，2-HOBA不僅可以降低疾病發(fā)生風(fēng)險，還可以減少HDL、LDL和動(dòng)脈粥樣硬化病變中二羰基蛋白加合物的形成。相反，在動(dòng)物尿液中的2-HOBA清道夫分子中，能檢出二羰基加合物。
研究人員總結道：“我們的研究增強了一種可能性，即二羰基清道夫可作為新療法，幫助減少人類(lèi)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的殘留風(fēng)險?！?br> 科學(xué)家正在計劃進(jìn)行一項臨床研究，以驗證2-HOBA能否在家族性高膽固醇血癥患者身上使用，減輕他們的HDL和LDL修飾，改善HDL功能。
撰文：Bill Snyder，范德堡大學(xué)
翻譯：陳振翀
審校：巢栩嘉
引進(jìn)來(lái)源：medicalxpress
引進(jìn)鏈接：https://medicalxpress.com/news/2020-09-scavenger-molecule-atherosclerosis-treatment.html


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