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科學(xué)醫療：治療HIV的新方法
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科學(xué)醫療：治療HIV的新方法
圖片來(lái)源：Michael Mashiba醫學(xué)博士與哲學(xué)博士，Stephanie King
自從20世紀80年代首例神秘疾病爆發(fā)成HIV/AIDS大流行以來(lái)，研究人員一直尋求解決之道，戰勝這一致命的病毒。如今，多虧了抗逆轉錄病毒療法（ART），感染HIV的人也能有接近正常的壽命——只要他們每天服藥。
密歇根大學(xué)醫學(xué)院微生物與免疫系的研究生Mark Painter博士說(shuō)：“如果他們曾經(jīng)停止過(guò)服藥，病毒數量將會(huì )在很短的時(shí)間內反彈，并達到服藥前的高水平。即便經(jīng)過(guò)數十年的治療，似乎也是如此?！?/span>
原因是病毒可以隱藏在人類(lèi)基因組中，保持休眠，隨時(shí)準備爆發(fā)。正因如此，要真正治愈HIV，就必須喚醒潛伏的病毒，并在它們有機會(huì )再次控制人體細胞前將其清除，這就是引蛇出洞的懾殺療法。
研究團隊與Kathleen Collins醫學(xué)與哲學(xué)博士領(lǐng)導的隊伍合作，著(zhù)手開(kāi)發(fā)新型武器，通過(guò)一種名為Nef的蛋白質(zhì)來(lái)對抗HIV。1998年，身為內科學(xué)、微生物學(xué)和免疫學(xué)教授的Collins發(fā)現，細胞表面一種蛋白質(zhì)的功能是讓免疫細胞知道該細胞是否被感染進(jìn)而需要清除，而HIV利用Nef來(lái)逃避人體免疫系統，通過(guò)覆蓋并禁用這種被稱(chēng)為MHV-1的蛋白質(zhì)，受感染的細胞就能增殖。
研究嘗試尋找一種藥物或分子：它需獲得FDA批準并已經(jīng)上市，能抑制Nef，恢復MHC-1的功能，允許身體自己的免疫系統，尤其是細胞毒性T淋巴細胞，識別并摧毀HIV感染的細胞。
Painter說(shuō)：“我們一開(kāi)始篩查了一個(gè)有200000個(gè)小分子的庫，但是沒(méi)有一個(gè)能抑制Nef?！毙疫\的是，他們遇到了密歇根大學(xué)生命科學(xué)研究所的David Sherman博士，他的實(shí)驗室研究微生物合成的天然產(chǎn)物，如藍藻。
David Sherman說(shuō)：“通常來(lái)說(shuō)，合成分子的分子量極低，意味著(zhù)它們相當小。而如果你需要干擾一個(gè)表面或內部的大蛋白，比如Nef，小分子就不會(huì )有很好的效果，或根本不起作用。另一方面，像LSI 的天然產(chǎn)物的庫，其中會(huì )有重量和尺寸范圍很廣的分子?！?/span>
在篩查了大約30,000個(gè)分子后，他們發(fā)現，有一類(lèi)名為Pleicomacrolides的抗生素分子，能抑制Nef。
Painter說(shuō)：“實(shí)驗室經(jīng)常使用Pleicomacrolides，抑制溶酶體的活性。因此認為Pleicomacrolides用作藥物會(huì )毒性太大、風(fēng)險太高?！比苊阁w是一種重要的細胞器，能分解磨損的細胞部分、病毒和細菌。
然而，研究團隊發(fā)現，一種名為刀豆素A（concanamycin A）的Pleicomacrolide分子，能在比抑制溶酶體所需濃度低得多的濃度下抑制Nef。Painter說(shuō)：“作為藥物研發(fā)中的先導化合物，這令人相當激動(dòng)，因為我們可以使用非常低的劑量抑制Nef，而不對細胞產(chǎn)生短期毒性?！?/span>
HIV-1病毒正從培養出來(lái)的淋巴細胞出芽，準備進(jìn)一步散布開(kāi)來(lái)。圖片來(lái)源：C. Goldsmith
在概念驗證試驗中，他們用刀豆素A治療了感染HIV的、表達Nef的細胞，發(fā)現細胞毒性T細胞能清除受感染的T細胞。
Collins說(shuō)：“這個(gè)項目十多年前就開(kāi)始在我的實(shí)驗室里進(jìn)行，如今終于獲得成果，可喜可賀。我曾希望我們能發(fā)現和這個(gè)化合物一樣有效的東西，但從未保證我們真的能成功。這種類(lèi)型的研究風(fēng)險很大，但因為潛在的回報，所以極其重要。我們還需要更多的研究來(lái)優(yōu)化這一化合物。需要進(jìn)一步將強效的Nef抑制活性與對溶酶體功能的賭性效應分開(kāi)，最終得到可行的療法?！彼a充道，目前這個(gè)分子還不能用作藥物，不可用于治療HIV感染的病人。
Collins, Painter和同事正在繼續工作，優(yōu)化刀豆素A的化學(xué)特性，使其更可能成為潛在的療法。Painter強調，若結合使用ART和激活潛伏HIV的新療法，這種聯(lián)合療法能用于清除任何的殘留病毒，從而根治HIV。
撰文：Kelly Malcom, 密歇根大學(xué)
翻譯：陳振翀
審校：巢栩嘉
引進(jìn)來(lái)源：medicalxpress
引進(jìn)鏈接：https://medicalxpress.com/news/2020-09-antibiotic-molecule-enables-immune-hiv.html
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圖片來(lái)源：Michael Mashiba醫學(xué)博士與哲學(xué)博士，Stephanie King
自從20世紀80年代首例神秘疾病爆發(fā)成HIV/AIDS大流行以來(lái)，研究人員一直尋求解決之道，戰勝這一致命的病毒。如今，多虧了抗逆轉錄病毒療法（ART），感染HIV的人也能有接近正常的壽命——只要他們每天服藥。
密歇根大學(xué)醫學(xué)院微生物與免疫系的研究生Mark Painter博士說(shuō)：“如果他們曾經(jīng)停止過(guò)服藥，病毒數量將會(huì )在很短的時(shí)間內反彈，并達到服藥前的高水平。即便經(jīng)過(guò)數十年的治療，似乎也是如此?！?/span>
原因是病毒可以隱藏在人類(lèi)基因組中，保持休眠，隨時(shí)準備爆發(fā)。正因如此，要真正治愈HIV，就必須喚醒潛伏的病毒，并在它們有機會(huì )再次控制人體細胞前將其清除，這就是引蛇出洞的懾殺療法。
研究團隊與Kathleen Collins醫學(xué)與哲學(xué)博士領(lǐng)導的隊伍合作，著(zhù)手開(kāi)發(fā)新型武器，通過(guò)一種名為Nef的蛋白質(zhì)來(lái)對抗HIV。1998年，身為內科學(xué)、微生物學(xué)和免疫學(xué)教授的Collins發(fā)現，細胞表面一種蛋白質(zhì)的功能是讓免疫細胞知道該細胞是否被感染進(jìn)而需要清除，而HIV利用Nef來(lái)逃避人體免疫系統，通過(guò)覆蓋并禁用這種被稱(chēng)為MHV-1的蛋白質(zhì)，受感染的細胞就能增殖。
研究嘗試尋找一種藥物或分子：它需獲得FDA批準并已經(jīng)上市，能抑制Nef，恢復MHC-1的功能，允許身體自己的免疫系統，尤其是細胞毒性T淋巴細胞，識別并摧毀HIV感染的細胞。
Painter說(shuō)：“我們一開(kāi)始篩查了一個(gè)有200000個(gè)小分子的庫，但是沒(méi)有一個(gè)能抑制Nef?！毙疫\的是，他們遇到了密歇根大學(xué)生命科學(xué)研究所的David Sherman博士，他的實(shí)驗室研究微生物合成的天然產(chǎn)物，如藍藻。
David Sherman說(shuō)：“通常來(lái)說(shuō)，合成分子的分子量極低，意味著(zhù)它們相當小。而如果你需要干擾一個(gè)表面或內部的大蛋白，比如Nef，小分子就不會(huì )有很好的效果，或根本不起作用。另一方面，像LSI 的天然產(chǎn)物的庫，其中會(huì )有重量和尺寸范圍很廣的分子?！?/span>
在篩查了大約30,000個(gè)分子后，他們發(fā)現，有一類(lèi)名為Pleicomacrolides的抗生素分子，能抑制Nef。
Painter說(shuō)：“實(shí)驗室經(jīng)常使用Pleicomacrolides，抑制溶酶體的活性。因此認為Pleicomacrolides用作藥物會(huì )毒性太大、風(fēng)險太高?！比苊阁w是一種重要的細胞器，能分解磨損的細胞部分、病毒和細菌。
然而，研究團隊發(fā)現，一種名為刀豆素A（concanamycin A）的Pleicomacrolide分子，能在比抑制溶酶體所需濃度低得多的濃度下抑制Nef。Painter說(shuō)：“作為藥物研發(fā)中的先導化合物，這令人相當激動(dòng)，因為我們可以使用非常低的劑量抑制Nef，而不對細胞產(chǎn)生短期毒性?！?/span>
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Collins說(shuō)：“這個(gè)項目十多年前就開(kāi)始在我的實(shí)驗室里進(jìn)行，如今終于獲得成果，可喜可賀。我曾希望我們能發(fā)現和這個(gè)化合物一樣有效的東西，但從未保證我們真的能成功。這種類(lèi)型的研究風(fēng)險很大，但因為潛在的回報，所以極其重要。我們還需要更多的研究來(lái)優(yōu)化這一化合物。需要進(jìn)一步將強效的Nef抑制活性與對溶酶體功能的賭性效應分開(kāi)，最終得到可行的療法?！彼a充道，目前這個(gè)分子還不能用作藥物，不可用于治療HIV感染的病人。
Collins, Painter和同事正在繼續工作，優(yōu)化刀豆素A的化學(xué)特性，使其更可能成為潛在的療法。Painter強調，若結合使用ART和激活潛伏HIV的新療法，這種聯(lián)合療法能用于清除任何的殘留病毒，從而根治HIV。
撰文：Kelly Malcom, 密歇根大學(xué)
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