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出品：科普中國

作者：Denovo

監制：中國科普博覽

正值秋季，一些紅彤彤的小果子常在園藝和盆景中出現。然而，你或許不知道，它們其實(shí)是國家一級保護植物——紅豆杉。這種植物不僅外觀(guān)優(yōu)雅迷人，更是抗癌藥物“紫杉醇”的天然來(lái)源，可謂植物界的瑰寶。

紅豆杉

（圖片來(lái)源：pixabay）

紫杉醇因其獨特的抗癌機制而備受關(guān)注，從發(fā)現到臨床應用的過(guò)程，展現了科學(xué)家們對抗癌技術(shù)的堅持與突破。

紫杉醇為什么能夠抗癌？

1950年代末至1960年代初，為了從植物中篩選具有抗癌活性的化合物，美國科學(xué)家在全球范圍內收集了超過(guò)3.5萬(wàn)種植物樣本[7]。1962年，植物學(xué)家阿瑟·巴克霍爾茲（Arthur S. Barclay）從美國華盛頓州的太平洋紅豆杉采集了樹(shù)皮樣本。隨后，樣本被送往美國國家癌癥研究所（NCI）的化學(xué)實(shí)驗室進(jìn)行抗癌活性測試。

1964年，曼斯菲爾德·瓦爾（Mansukh C. Wani）和蒙羅·華爾（Monroe E. Wall）團隊發(fā)現，從紅豆杉樹(shù)皮中提取的某種物質(zhì)對某些癌細胞株表現出強大的細胞毒性。他們將其命名為紫杉醇，并利用核磁共振與質(zhì)譜技術(shù)解析出了它的化學(xué)結構。

紫杉醇的結構

（圖片來(lái)源：文獻3）

在1970至1980年代，科學(xué)家對紫杉醇的抗癌機制進(jìn)行了深入研究，逐步揭示其作用原理，其主要作用靶點(diǎn)為細胞內的微管蛋白。微管蛋白是構成細胞微管的核心成分，在細胞分裂、物質(zhì)運輸和細胞形態(tài)維持等過(guò)程中起著(zhù)至關(guān)重要的作用。

與正常細胞不同，癌細胞因生長(cháng)失控而持續分裂，并表現出無(wú)限增殖的特性。紫杉醇可以通過(guò)結合微管蛋白的β亞基，抑制微管的解聚過(guò)程，從而干擾癌細胞的正常分裂與增殖。此外，紫杉醇還能夠通過(guò)誘導癌細胞凋亡相關(guān)通路來(lái)抑制癌細胞的增殖。

微管的結構和染色實(shí)圖

（圖片來(lái)源：維基百科）

紫杉醇從哪里獲得？

紫杉醇的雙重作用機制使其成為乳腺癌、肺癌、前列腺癌和卵巢癌等多種癌癥的治療重要藥物。然而，這一突破性發(fā)現也帶來(lái)了巨大的資源的挑戰：如何高效且可持續地獲取紫杉醇？

推薦治療方案

（圖片來(lái)源：《中國紫杉類(lèi)藥物劑量密集化療方案臨床應用專(zhuān)家共識》）

每位癌癥患者大約需要2.5-3克紫杉醇，乍一看可能并不多，但這一劑量可能需要許多紅豆杉的樹(shù)皮才能提取。據統計，若要滿(mǎn)足全美卵巢癌患者一年的治療需求，每年需要砍伐超過(guò)30萬(wàn)棵紅豆杉。然而，紅豆杉的自然生長(cháng)周期十分緩慢，從小樹(shù)苗長(cháng)成大樹(shù)需要數百年，被稱(chēng)為植物中的“大熊貓”。

面對這一挑戰，從20世紀80年代開(kāi)始，全球超過(guò)60個(gè)研究團隊的有機合成科學(xué)家紛紛投入紫杉醇的研究工作。然而，紫杉醇分子含有復雜的八元環(huán)-六元環(huán)-四元環(huán)結構，合成難度極高，因此紫杉醇的合成也被譽(yù)為有機全合成領(lǐng)域的“圣杯”。

紫杉醇研發(fā)歷程關(guān)鍵時(shí)間節點(diǎn)

（圖片來(lái)源：南方科技大學(xué)新聞網(wǎng)）

1994年，美國斯隆-凱特琳癌癥中心的伊萊亞斯·J·科里（Elias J. Corey）團隊與斯克里普斯研究所的基里亞科斯·科斯塔·尼科勞（K.C. Nicolaou）團隊相繼完成了紫杉醇的全合成（即利用簡(jiǎn)單的化學(xué)原料完全從頭合成復雜有機分子）。然而，他們的合成路線(xiàn)復雜，需經(jīng)歷40余步反應，產(chǎn)率卻不足0.01%。

在此基礎上，過(guò)去四十年來(lái)，來(lái)自美國、日本和中國的科學(xué)家持續攻關(guān)，先后開(kāi)發(fā)了11條紫杉醇的全合成路線(xiàn)。值得一提的是，我國的李闖創(chuàng )科研團隊提出了一種僅需27步的高效合成方案，這一方案成為目前合成步驟最少的路線(xiàn)，大幅提升了合成效率。

但全合成因其成本高昂且產(chǎn)率低，并未立即用于工業(yè)化生產(chǎn)。目前，紫杉醇的工業(yè)化生產(chǎn)主要采取半合成（通過(guò)從天然來(lái)源中提取的復雜化合物作為起始原料，再經(jīng)過(guò)一系列化學(xué)反應將其轉化為目標化合物）的策略，先從紅豆杉的枝葉中分離得到關(guān)鍵中間體——10-去乙酰巴卡丁III（10-deacetylbaccatin III），再通過(guò)四步化學(xué)轉化來(lái)合成紫杉醇。半合成技術(shù)大幅降低了對紅豆杉樹(shù)皮的需求，同時(shí)提高了紫杉醇的產(chǎn)量和可持續性。

破解“卡脖子”難題

然而，半合成依然受到紅豆杉漫長(cháng)生長(cháng)周期的限制，難以滿(mǎn)足日益增長(cháng)的臨床需求。為此，近年來(lái)科學(xué)家們將研究重點(diǎn)轉向更具潛力的生物工程技術(shù)，以期突破這一瓶頸。

2024年，北京大學(xué)雷曉光教授團隊與中國農業(yè)科學(xué)院閆建斌研究員團隊等國內外多個(gè)團隊通力合作，利用多種技術(shù)手段，在煙草中成功實(shí)現了10-去乙酰巴卡丁III的合成，破解了長(cháng)期以來(lái)紫杉醇生物合成途徑的“卡脖子”難題。

此外，我國政府也著(zhù)眼于紅豆杉資源的可持續利用，在云南、廣西、浙江和東北等地建立了大規模的紅豆杉種植基地，并采取多種措施加速其生長(cháng)。通過(guò)人工培育技術(shù)，紅豆杉的生長(cháng)周期通?？煽s短至15-20年，大幅降低了相較天然紅豆杉所需的時(shí)間成本，為紫杉醇的可持續生產(chǎn)提供了重要支撐。

紫杉醇已經(jīng)實(shí)現臨床使用了嗎？

要想讓紫杉醇真正實(shí)現臨床應用，還需要克服一個(gè)重大難題：紫杉醇幾乎完全不溶于水，這使其難以直接用于靜脈注射。

早期科學(xué)家將紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油中，雖然一定程度上提高了紫杉醇的溶解性和穩定性，但該溶劑可能導致患者出現超敏反應，嚴重者甚至危及生命。

據統計，輕度過(guò)敏反應的發(fā)生率較高，嚴重超敏反應的發(fā)生率約為1%-2%。為減少風(fēng)險，臨床上通常需要在注射前聯(lián)合使用類(lèi)固醇和抗組胺藥物進(jìn)行預處理，但這一問(wèn)題仍極大限制了藥物的使用。

為解決這一問(wèn)題，華裔醫生陳頌雄（Patrick Soon-Shiong Chan）成功研制出白蛋白結合型紫杉醇。白蛋白紫杉醇利用納米技術(shù)將藥物和人血清白蛋白相結合，通過(guò)白蛋白將紫杉醇精準轉運至腫瘤細胞間質(zhì)，殺死腫瘤細胞。這一技術(shù)不僅避免了過(guò)敏問(wèn)題，還讓藥物能夠更集中地到達腫瘤部位，效果更好、更精準。同時(shí)，白蛋白是人體自身的一種蛋白質(zhì)，更容易被身體分解吸收，大大減少了副作用，也讓化療變得更安全、更有效。

白蛋白紫杉醇的作用機制

（圖片來(lái)源：文獻6）

除了白蛋白結合型紫杉醇，科學(xué)家們還研發(fā)了“利用脂質(zhì)體包裹紫杉醇”的紫杉醇脂質(zhì)體、“增加了親水基團”的多西紫杉醇等組合形式，它們各自具有獨特的技術(shù)特點(diǎn)和臨床應用價(jià)值。

目前，紫杉醇在我國的臨床應用已非常成熟，廣泛用于多種癌癥的治療。國內制藥企業(yè)積極推動(dòng)紫杉醇制劑的研發(fā)與生產(chǎn)，涵蓋傳統的溶劑型紫杉醇注射液以及白蛋白紫杉醇等多個(gè)品種。

隨著(zhù)生產(chǎn)能力的不斷提升和技術(shù)的持續進(jìn)步，中國紫杉醇制劑的市場(chǎng)供應日益穩定，不僅滿(mǎn)足了國內日益增長(cháng)的臨床需求，還逐步出口到國際市場(chǎng)。

此外，國家醫保局、人力資源和社會(huì )保障部印發(fā)的《2022年藥品目錄》，紫杉醇注射液、多西紫杉醇（多西他賽）和白蛋白結合型紫杉醇已被納入國家醫保目錄，為患者減輕了經(jīng)濟負擔，進(jìn)一步提升了藥物的可及性和使用率。

紫杉醇相關(guān)藥物已被納入醫保

（圖片來(lái)源：國家醫保藥品目錄查詢(xún)）

結語(yǔ)

從最初從紅豆杉樹(shù)皮中提取，到全合成、半合成，再到以白蛋白和脂質(zhì)體為載體的創(chuàng )新制劑，紫杉醇的發(fā)展歷程展現了科學(xué)家在抗癌研究中的不懈努力和技術(shù)創(chuàng )新。隨著(zhù)生物合成技術(shù)的突破和生產(chǎn)能力的提升，紫杉醇將為更多癌癥患者帶來(lái)福音，為抗癌事業(yè)注入新的動(dòng)力。

參考文獻：

1.Singla A K, Garg A, Aggarwal D. Paclitaxel and its formulations[J]. International journal of pharmaceutics, 2002, 235(1-2): 179-192.

2.Markman M, Mekhail T M. Paclitaxel in cancer therapy[J]. Expert opinion on pharmacotherapy, 2002, 3(6): 755-766.

3.Min L, Han J C, Zhang W, et al. Strategies and lessons learned from total synthesis of taxol[J]. Chemical Reviews, 2023, 123(8): 4934-4971.

4.Jiang B, Gao L, Wang H, et al. Characterization and heterologous reconstitution of Taxus biosynthetic enzymes leading to baccatin III[J]. Science, 2024, 383(6681): 622-629.

5.Bernabeu E, Cagel M, Lagomarsino E, et al. Paclitaxel: What has been done and the challenges remain ahead[J]. International journal of pharmaceutics, 2017, 526(1-2): 474-495.

6.Yardley D A. nab-Paclitaxel mechanisms of action and delivery[J]. Journal of Controlled Release, 2013, 170(3): 365-372.

7.Goodman, Jordan, and Vivien Walsh. The story of taxol: nature and politics in the pursuit of an anti-cancer drug. Cambridge University Press, 2001.

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