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蛋白質(zhì)設計領(lǐng)域又迎來(lái)了一項里程碑式的時(shí)刻——

“上帝之手”、華盛頓大學(xué)生物化學(xué)教授 David Baker 團隊及其合作者，首次利用生成式人工智能（AI）技術(shù)從零開(kāi)始設計出了一種新型抗體，將抗體療法推向了一個(gè)全新的高度。

據 Nature 報道，這一工作提出了將人工智能驅動(dòng)的蛋白質(zhì)設計帶入價(jià)值數千億美元的治療性抗體市場(chǎng)的可能性。

圖｜抗體（粉色）與流感病毒蛋白（黃色）結合（藝術(shù)構思）。（來(lái)源：Juan Gaertner/Science Photo Library）

相關(guān)研究論文以“Atomically accurate de novo design of single-domain antibodies”為題，已發(fā)表在預印本網(wǎng)站 bioRxiv 上。

英國牛津大學(xué)免疫信息學(xué)家 Charlotte Deane 評價(jià)道：“這是一項非常有前景的研究，它代表了將人工智能蛋白質(zhì)設計工具應用于制造新抗體的重要一步?！?/p>

讓抗體設計更快、更容易

抗體是一種免疫分子，能強力附著(zhù)在與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)上，傳統的制造方法包括對動(dòng)物進(jìn)行免疫實(shí)驗或對大量分子進(jìn)行篩選，昂貴且費時(shí)。

該論文的共同第一作者、華盛頓大學(xué)計算生物化學(xué)家 Nathaniel Bennett 認為，能夠縮短這些昂貴的人工智能工具有可能“使設計抗體的能力民主化”。

在這項工作中，研究團隊利用 RFdiffusion 和 RoseTTAFold2 網(wǎng)絡(luò )，通過(guò)計算機模擬和實(shí)驗驗證，成功設計出了全新的抗體 VHH（單域抗體；Variable Heavy-chain of Heavy-chain antibodies）。

在整個(gè)設計過(guò)程中，研究團隊充分考慮了抗體與靶標之間的相互作用，力求達到最優(yōu)的結合效果。

據論文描述，RFdiffusion 和 RoseTTAFold2 網(wǎng)絡(luò )在抗體設計中扮演了至關(guān)重要的角色，實(shí)現了抗體結構的設計和預測，為全新抗體的生成提供了基礎。

其中，RFdiffusion 網(wǎng)絡(luò )主要用于設計全新的抗體結構，特別是針對特定的抗原表位。它可以根據用戶(hù)指定的抗原表位，設計出具有結合能力的抗體結構。

基于 AlphaFold2/RF2 的蛋白質(zhì)骨架，RFdiffusion 網(wǎng)絡(luò )使用一系列訓練過(guò)程來(lái)進(jìn)行蛋白質(zhì)結構的預測和優(yōu)化。

在訓練過(guò)程中，該網(wǎng)絡(luò )通過(guò)一系列步驟對蛋白質(zhì)結構進(jìn)行噪聲處理，并預測去噪后的結構。這些步驟使網(wǎng)絡(luò )能夠學(xué)習并優(yōu)化抗體結構，從而適應特定的抗原表位。

通過(guò)訓練和優(yōu)化過(guò)程，該網(wǎng)絡(luò )能夠生成具有高結合親和力的抗體結構，從而實(shí)現對特定抗原的識別和結合。

圖｜用于抗體設計的 RFdiffusion 概述。（來(lái)源：該論文）

RoseTTAFold2 網(wǎng)絡(luò )則主要用于預測抗體結構，特別是在抗體-抗原復合物中的抗體結構。它能夠幫助驗證設計的抗體結構與抗原的結合模式是否符合預期。

基于 Transformer 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )架構，RoseTTAFold2 網(wǎng)絡(luò )使用大量的蛋白質(zhì)結構數據進(jìn)行訓練。它通過(guò)對蛋白質(zhì)序列進(jìn)行序列到序列的預測，從而得到全新的蛋白質(zhì) 3D 結構。

圖｜經(jīng)過(guò)微調的 RoseTTAFold2 能夠區分真正的復合物和誘餌復合物。（來(lái)源：該論文）

圖｜微調后的 RoseTTAFold2 與 IgFold 在抗體單體預測方面的比較。（來(lái)源：該論文）

通過(guò)對設計的抗體結構進(jìn)行預測，研究團隊可以更好地了解抗體與抗原之間的相互作用，并驗證設計的合理性和有效性。

整體上，通過(guò)設計和預測抗體結構，RFdiffusion 和 RoseTTAFold2 網(wǎng)絡(luò )為全新抗體的創(chuàng )新和驗證提供了重要支持。

人工智能設計的抗體，能用嗎？

利用這種方法，研究團隊設計出了數千種抗體，這些抗體能識別幾種細菌和病毒蛋白質(zhì)（比如流感病毒用來(lái)入侵細胞的蛋白質(zhì)）的特定區域以及一種抗癌藥物靶標。

然后，他們在實(shí)驗室中制作了這些設計的一個(gè)子集，并測試了這些分子是否能與正確的靶點(diǎn)結合，進(jìn)而驗證了抗體卓越的有效性。

例如，表面等離子共振（SPR）等技術(shù)，可以驗證 VHH 與目標抗原的結合能力。實(shí)驗結果顯示，設計的 VHH 能夠與目標抗原特異性結合，并表現出一定的結合親和力。

另外，X 射線(xiàn)晶體學(xué)或/和冷凍電鏡技術(shù)，可以解析 VHH 與目標抗原的復合物結構。結構解析結果顯示，設計的 VHH 與目標抗原形成特定的結合模式，VHH 的關(guān)鍵殘基與抗原表位發(fā)生特異性相互作用，進(jìn)一步證明了設計的抗體具有與目標抗原結合的能力。

最后，通過(guò) SPR 等技術(shù)，研究團隊對 VHH 與目標抗原的結合親和力進(jìn)行了驗證。結果顯示，設計的 VHH 與目標抗原之間存在一定的結合親和力，其親和力值反映了兩者之間的結合強度和穩定性。

以上這些結果，為設計的抗體的進(jìn)一步應用和開(kāi)發(fā)提供了重要的實(shí)驗基礎和支持。

然而，該研究也存在一些局限性。首先，設計的 VHH 在結合親和力和特異性方面仍有待進(jìn)一步優(yōu)化和提高；其次，設計的 VHH 主要針對單一抗原進(jìn)行了驗證，對于多種抗原或復雜疾病的治療效果尚待驗證；另外，抗體的免疫原性、穩定性和生產(chǎn)成本等方面也需要進(jìn)一步研究和解決。

蛋白質(zhì)設計，充滿(mǎn)無(wú)限可能

近年來(lái)，David Baker 團隊一直致力于蛋白質(zhì)設計研究，且成果顯著(zhù)。

圖｜David Baker

2021 年 8 月，團隊研發(fā)出了一款完全免費的、新的深度學(xué)習工具 RoseTTAFold，不僅擁有媲美 AlphaFold2 的蛋白質(zhì)結構預測超高準確度，而且更快、所需計算機處理能力更低。

2021 年 11 月，團隊進(jìn)一步將 AlphaFold 2 與 RoseTTAFold 相結合，成功用于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)復合物結構的預測。

去年 4 月，他們在一篇發(fā)表在 Science 上的論文中，介紹了如何利用強化學(xué)習設計新型蛋白質(zhì)設計軟件，由該方法合成的蛋白質(zhì)能更有效地在小鼠體內產(chǎn)生有用抗體。他們稱(chēng)，這一突破將會(huì )在疫苗領(lǐng)域有所貢獻。

去年 7 月，他們開(kāi)發(fā)了一個(gè)人工智能蛋白質(zhì)結構預測系統 RoseTTAFold，稱(chēng)可與 AlphaFold 媲美，不僅可以預測蛋白質(zhì)結構，還能預測蛋白復合物結構。隨后，他們也公開(kāi)了 RFdiffusion 的云版本，將定制蛋白質(zhì)帶入了主流科研界。

去年 12 月，團隊在 Nature 上發(fā)表論文，展示了人工智能技術(shù)能夠從頭設計高親和力的蛋白，這讓科學(xué)家們更有可能創(chuàng )造出更便宜的抗體替代品，用于疾病檢測和治療。

一項好的科學(xué)研究，不僅需要過(guò)硬的技術(shù)，也同樣需要豐富的想象力。

未來(lái)，抗體及蛋白質(zhì)設計領(lǐng)域或將充滿(mǎn)著(zhù)無(wú)限可能，為人類(lèi)健康和醫學(xué)治療帶來(lái)新的希望。

參考鏈接：

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.14.585103v1https://www.nature.com/articles/d41586-024-00846-7

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