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如果讓你攜帶現在的記憶重生到童年，你會(huì )選擇記住當年的高考答案，還是某期彩票的開(kāi)獎號碼呢？這種“攜帶記憶重生”的橋段也成為了很多網(wǎng)絡(luò )小說(shuō)的主題。雖然對于整個(gè)人來(lái)說(shuō)這還只是幻想，但是對于單個(gè)細胞來(lái)說(shuō)，這一幻想已經(jīng)變成了現實(shí)！

2023年10月12日，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組，聯(lián)合中國科學(xué)院北京基因組研究所張維綺課題組、任捷課題組，在《細胞-干細胞》（Cell Stem Cell）上，在線(xiàn)發(fā)表了題為Genome-wide CRISPR activation screening in senescent cells reveals SOX5 as a driver and therapeutic target of rejuvenation的研究論文。在論文中，作者報道了新發(fā)現的SOX5基因，可以讓細胞在不改變細胞身份（攜帶自身“記憶”）的前提下發(fā)生細胞更生，讓已衰老的細胞重新年輕活化。

這一發(fā)現為研究細胞衰老過(guò)程、治療衰老相關(guān)的疾病等問(wèn)題提供了新的研究思路。那么，這一基因是如何被發(fā)現的呢？它對細胞的更生又有哪些重要意義呢？

圖1 文章標題截圖（圖片來(lái)源：cell）

抗衰之路的曲折探索

人體是由細胞組成的，人的衰老與人體細胞的衰老密不可分。細胞在執行生命活動(dòng)過(guò)程中，隨著(zhù)時(shí)間的推移，細胞增殖與分化能力和生理功能逐漸發(fā)生衰退，細胞內基因、蛋白質(zhì)和細胞器也會(huì )發(fā)生顯著(zhù)的改變。細胞不再像年輕時(shí)那樣充滿(mǎn)活力，各種反應速度減慢，從而導致整體的生理功能也發(fā)生退化。

細胞衰老與機體的衰老及疾病等具有重要關(guān)聯(lián)，深入研究細胞衰老現象，有利于預防和治療相關(guān)疾病。因此，科學(xué)家很早就開(kāi)始研究細胞衰老過(guò)程中的分子生物學(xué)，嘗試開(kāi)發(fā)逆轉衰老的方法。簡(jiǎn)單地說(shuō)，就是讓細胞得以“返老還童”，重新恢復活力。

此前，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧研究員及合作者，利用最新的體細胞重編程技術(shù)，成功逆轉了兒童早衰癥患者身體中已經(jīng)衰老的成纖維細胞。

兒童早衰癥是一種罕見(jiàn)的遺傳病，患者在嬰幼兒時(shí)期就表現出皺紋、掉發(fā)、動(dòng)脈硬化、身體虛弱等一系列老年癥狀，并通常在13歲之前死于各種老年病。這種病的病因是基因突變導致的全身細胞的過(guò)早而不可逆的衰老。

圖2 兒童早衰癥患者（左圖），正常人類(lèi)細胞核（右上）以及患兒細胞核（右下）（圖片來(lái)源：參考文獻2）

劉光慧研究員團隊成功使得患者的成纖維細胞發(fā)生“時(shí)光倒流”，采用的方法是向細胞中注入“山中四因子”，這是2012年諾貝爾獎獲得者山中伸彌發(fā)現的4個(gè)轉錄因子——Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc（合稱(chēng)OSKM），能夠使細胞發(fā)生時(shí)鐘逆轉。

雖然最后的結果是患病細胞的衰老得到了逆轉，但“山中四因子”在治病的同時(shí)也帶來(lái)很多風(fēng)險。其中最大的問(wèn)題是，山中四因子在使細胞“返老還童”的同時(shí)也一并擦除了細胞的分化狀態(tài)，改變了細胞身份。重編程后的細胞雖然重獲新生，但它也失去了自己的記憶。

也就是說(shuō)，細胞雖然“返老還童”了，但是徹底成為了無(wú)知懵懂的小孩子，不知道自己肩負的生理功能是什么了，雖然重新變得年輕，但卻忘了自己肩負的責任。

圖3 山中因子在體細胞重新編程中的作用

（圖片來(lái)源：參考文獻3）

還有一個(gè)問(wèn)題是，國際上很多科學(xué)家都在動(dòng)物身上嘗試使用山中因子來(lái)抗衰老，可是許多實(shí)驗動(dòng)物后來(lái)都死于腫瘤或癌癥?？磥?lái)，想用這一招來(lái)對抗衰老，還有很多問(wèn)題要解決。
重新評估實(shí)驗后，劉光慧研究員團隊認為，山中因子可能還有些問(wèn)題。于是，他們踏上了尋找新的“衰老逆轉基因”的道路。

這次要尋找的新基因需要有如下幾個(gè)特點(diǎn)：首先，能讓細胞重新年輕；其次，在變年輕的同時(shí)不能抹掉細胞的記憶，要讓它記得自己的功能；最后，盡量保證安全，不要產(chǎn)生太大的風(fēng)險。

從頭求索，再尋“重生”基因

既然要做，那就做到徹底。劉光慧研究員團隊以自建的人間充質(zhì)前體細胞體系為材料，對細胞里的兩萬(wàn)多個(gè)基因逐一進(jìn)行排查，看看到底哪些基因能夠起到延緩衰老的作用。

這一篩查過(guò)程應用了一種稱(chēng)為“CRISPR激活”的工具。CRISPR本來(lái)是一種常見(jiàn)的基因編輯工具，經(jīng)過(guò)改造后，這一工具可以為特定的基因帶去激活因子，使其發(fā)生功能增強。劉光慧研究員團隊向細胞中的兩萬(wàn)多個(gè)基因逐個(gè)發(fā)送增強指令，觀(guān)察增強哪些基因可以起到細胞更生的作用。

經(jīng)過(guò)一番刻苦的排查，團隊成功鑒定出了一系列的基因，這些基因在激活后，可以充分發(fā)揮延緩人間充質(zhì)前體細胞衰老的效果，因此，這一系列的基因都是我們對抗細胞衰老的潛在秘密武器。

而在這些基因當中，有一個(gè)基因獲得了科學(xué)家的重點(diǎn)關(guān)注，這就是SOX5基因。從名字就可以看出，SOX5與山中因子里的SOX2是同一基因家族里的基因，并且SOX5的激活表現出了很強的促細胞年輕化的能力。于是，科學(xué)家圍繞SOX5進(jìn)行了一系列后續驗證。

抗衰功能驗證“三重門(mén)”

要證明一個(gè)基因有抗衰老的功能，需要三個(gè)方面的線(xiàn)索：在分子水平上，我們要找到基因互作的證據，也就是這個(gè)基因會(huì )跟哪些基因相互影響；在細胞水平上，我們要看到這個(gè)基因對于細胞衰老的逆轉；在生物個(gè)體水平上，我們需要證明這個(gè)基因真的可以使衰老的生物器官重新年輕化。

在這幾個(gè)層面上，SOX5基因都沒(méi)有讓我們失望。

首先，在分子水平上，綜合運用多種篩選技術(shù)后，科學(xué)家找到了SOX5的“接頭下家”——HMGB2基因，這個(gè)基因在之前的研究中被證明是一個(gè)衰老抑制基因。SOX5可以激活HMGB2的表達，從而啟動(dòng)細胞的更生進(jìn)程。研究還發(fā)現，如果抑制了細胞中的SOX5基因，那么HMGB2的表達也會(huì )受到抑制，細胞會(huì )加速衰老。因此，SOX5發(fā)揮作用的分子機制得到了證實(shí)。

圖4 SOX5基因是其他基因的遠程增強子

（圖片來(lái)源：參考文獻1）

其次，在細胞層面上，SOX5的表現如何呢？實(shí)驗發(fā)現，SOX5確實(shí)能夠讓很多種的衰老人類(lèi)細胞重新年輕化，難能可貴的是，這種年輕化不是簡(jiǎn)單地“時(shí)光倒流”，而是在返老還童的同時(shí)沒(méi)有改變細胞的身份，就相當于讓這些細胞在維持記憶的前提下重生了。

最神奇的是，SOX5基因真的可以在小鼠的身上起到“返老還童”的功能！為了研究SOX5基因在個(gè)體衰老中的功能，研究團隊選擇了一批老年小鼠，在它們的膝關(guān)節中進(jìn)行了SOX5基因治療。老年小鼠的膝關(guān)節往往會(huì )有骨贅和滑膜增生、炎癥、軟骨磨損等衰老現象，而經(jīng)過(guò)SOX5治療的小鼠膝關(guān)節中，骨贅和滑膜再生受到了顯著(zhù)抑制，而軟骨再生能力也得到了增強，最重要的是，經(jīng)過(guò)治療后，老年小鼠的肢體抓力也獲得了顯著(zhù)提升?？磥?lái)，SOX5基因真的讓這些“鼠爺爺”的腿腳重新年輕了一次。

圖5 用SOX5基因為老年小鼠進(jìn)行關(guān)節治療

年輕化效果明顯（圖片來(lái)源：參考文獻1）

當然，這種為老年小鼠治療關(guān)節的事，山中四因子也能做，但是SOX5有兩個(gè)優(yōu)勢是山中四因子比不了的：首先，SOX5不會(huì )導致細胞分化痕跡的擦除，也就是說(shuō)不會(huì )改變細胞身份，細胞仍然能維持原有的“記憶”；另外，相比于山中的四份基因來(lái)說(shuō)，SOX5是單獨作戰，DNA長(cháng)度更短，引起的副作用可能會(huì )更少一些，治療中也就更安全一些。

總的來(lái)說(shuō)，這項研究為我們找到了一系列全新的細胞更生因子，對這些基因的研究會(huì )為我們對抗衰老帶來(lái)新的可能性，也進(jìn)一步加深了我們對于細胞衰老過(guò)程的理論認識。而SOX5這一特殊基因由于其優(yōu)異的特性，可能成為對衰老相關(guān)的退行性疾病進(jìn)行干預的潛在靶點(diǎn)。

參考文獻：

[1] Yaobin Jing, Xiaoyu Jiang, Qianzhao Ji, Zeming Wu, Wei Wang, Zunpeng Liu, Pedro Guillen-Garcia, Concepcion Rodriguez Esteban, Pradeep Reddy, Steve Horvath, Jingyi Li, Lingling Geng, Qinchao Hu, Si Wang, Juan Carlos Izpisua Belmonte, Jie Ren, Weiqi Zhang, Jing Qu, Guang-Hui Liu,Genome-wide CRISPR activation screening in senescent cells reveals SOX5 as a driver and therapeutic target of rejuvenation,Cell Stem Cell,Volume 30, Issue 11,2023,Pages 1452-1471.e10,ISSN 1934-5909,https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.09.007.

[2] Scaffidi P, Gordon L, Misteli T (2005) The Cell Nucleus and Aging: Tantalizing Clues and Hopeful Promises. PLoS Biol 3(11): e395. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0030395

[3] Chiavellini P, Canatelli-Mallat M, Lehmann M, Gallardo MD, Herenu CB, Cordeiro JL, Clement J, Goya RG. Aging and rejuvenation - a modular epigenome model. Aging (Albany NY). 2021 Feb 24; 13:4734-4746 . https://doi.org/10.18632/aging.202712

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